論文題目：Biomimetic Nanoerythrosome-Coated Aptamer-DNA Tetrahedron/Maytansine Conjugates: pH-Responsive and Targeted Cytotoxicity for HER2-positive Breast Cancer

論文作者：林云鋒  馬文娟  楊雨婷  劉志強(qiáng)  張?zhí)?/span>

獲獎(jiǎng)等次：第三屆川渝科技學(xué)術(shù)大會(huì)優(yōu)秀論文一等獎(jiǎng)

今年2月，國家癌癥中心發(fā)布了最新一期全國癌癥統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)，2020年中國女性新發(fā)乳腺癌42萬人，登頂首位，乳腺癌已成為女性健康的“頭號(hào)殺手”。HER2陽性乳腺癌是乳腺癌中極具侵襲性的一類，兇險(xiǎn)程度高，病情發(fā)展快。在臨床治療中，抗體藥物偶聯(lián)物（ADC）在治療HER2陽性乳腺癌時(shí)表現(xiàn)出良好的靶向性和殺傷力。然而，傳統(tǒng)ADC藥物生產(chǎn)成本高、藥副毒性大，迫切需要開發(fā)出成本效益高、抗腫瘤作用強(qiáng)但副作用較小的新型藥物。

第三屆川渝科技學(xué)術(shù)大會(huì)暨四川科技學(xué)術(shù)大會(huì)上，獲評(píng)優(yōu)秀論文一等獎(jiǎng)的四川大學(xué)華西口腔醫(yī)院林云鋒團(tuán)隊(duì)的研究論文Biomimetic Nanoerythrosome-Coated Aptamer-DNA Tetrahedron/Maytansine Conjugates: pH-Responsive and Targeted Cytotoxicity for HER2

-positive Breast Cancer（《紅細(xì)胞膜包裹HApt-DNA四面體/美登素偶聯(lián)藥物對(duì)HER2陽性腫瘤的抑制作用探究》）提出了一種新型藥物“PEOz-erythrosome@HTD”，有望在降低HER2陽性腫瘤治療成本的同時(shí)，顯著提升抗腫瘤作用，對(duì)今后治療HER2陽性乳腺癌表現(xiàn)出巨大的潛力。

馬文娟    

有望降低抗癌藥物生產(chǎn)成本

PEOz-erythrosome@HTD是如何制備的？林云鋒團(tuán)隊(duì)采用靶向HER2的DNA-適配體修飾的DNA四面體(HApt-tFNA)作為藥物遞送系統(tǒng)，并將其與美登素(DM1)相結(jié)合，歷時(shí)2年，在開發(fā)出靶向性HApt-DNA四面體/DM1偶聯(lián)物（HApt-tFNA@DM1，HTD，HApDC）的基礎(chǔ)上，通過與仿生膜偽裝相結(jié)合制備而成。

“簡單來說就是，我們以DNA為基礎(chǔ)制備出了一種新型ApDC化療藥物，并利用仿生膜結(jié)構(gòu)延長了該藥物在體內(nèi)的循環(huán)時(shí)間。”論文第一作者馬文娟解釋道。

相較于市面上流通的ADC藥物，PEOz-erythrosome@HTD在生產(chǎn)成本上具有很大的優(yōu)勢。

目前臨床上使用的ADC藥物，大多依賴進(jìn)口，加上制備過程復(fù)雜，材料昂貴，生產(chǎn)和應(yīng)用成本極高。“如果說拿黃金的價(jià)格來對(duì)比，ADC要高出好多倍。這對(duì)大多數(shù)患者而言，都是難以承受的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。”馬文娟比喻道。

林云鋒團(tuán)隊(duì)開發(fā)制備的藥物，內(nèi)心材料以DNA為基礎(chǔ)，仿生偽裝以紅細(xì)胞膜和人體脂質(zhì)體為原材料。“這些物質(zhì)在生物界中普遍存在，是比較容易獲取的。從這個(gè)角度上來說，藥物的生產(chǎn)成本相對(duì)較小。”馬文娟說，“此外，我們的藥物遞送系統(tǒng)，在一定程度上也能夠降低生產(chǎn)成本。不過，更值得注意的是，它能夠顯著提高載藥量，增加化療藥物的毒性，對(duì)HER2陽性腫瘤表現(xiàn)出更高的殺傷力。”

“納米機(jī)器人”給藥足、送達(dá)準(zhǔn)

據(jù)介紹，盡管現(xiàn)有的ADC藥物載體比高達(dá)6：1～8：1，但ADC除了成本昂貴外，在臨床使用過程中出現(xiàn)過許多與藥物相關(guān)的不良反應(yīng)，其中不乏比較嚴(yán)重的事件。而以DNA為基礎(chǔ)的化療藥物（ApDC）與之相比，表現(xiàn)出更高的生物安全性，并且DNA適配體被證實(shí)對(duì)相應(yīng)的腫瘤具有良好的靶向性，能夠?qū)崿F(xiàn)化療藥物的精準(zhǔn)遞送。不過，傳統(tǒng)ApDC的藥物載體比為1:1，增加ApDC中化療藥物的搭載量是一個(gè)亟待解決和突破的問題。

該團(tuán)隊(duì)制備的藥物遞送系統(tǒng)，首次將DNA四面體和化療藥物單體DM1進(jìn)行了偶聯(lián)，得到了出乎意料的效果。與傳統(tǒng)的ApDC相比，藥物載體比倍增至3：1，載藥量增加了3倍。“我們?cè)谘芯緿NA四面體納米結(jié)構(gòu)的時(shí)候，發(fā)現(xiàn)它有一個(gè)突出的特點(diǎn)，具有許多修飾點(diǎn)和修飾方式。我們可以通過不同的修飾點(diǎn)和藥物修飾的方式把藥物搭載上去，并且用DNA四面體納米結(jié)構(gòu)搭載藥物，可以極大增加藥物載體比。”馬文娟說，DNA四面體是一種簡單而又牢固的金字塔結(jié)構(gòu)，制備簡單產(chǎn)率高，尺寸以及動(dòng)態(tài)性均可調(diào)整，具有高度的機(jī)械剛性和穩(wěn)定性，“以此作為藥物的遞送系統(tǒng)是非常合適的，這就好比為化療藥物配置了一名靈活又穩(wěn)重的‘納米機(jī)器人’。并且，我們還為它配置了一頂靶向HER2的DNA-適配體‘帽子’，使它具備雙靶向性，有望在保障藥物劑量的同時(shí)，實(shí)現(xiàn)化療藥物的精準(zhǔn)送達(dá)。”

給藥物穿“隱身衣”

增加半衰期

該團(tuán)隊(duì)在研究中發(fā)現(xiàn)，DNA藥物也存在一個(gè)顯著性的缺點(diǎn)——半衰期短。“其實(shí)這個(gè)問題一直存在，因?yàn)镈NA材料的特殊性，它在體內(nèi)代謝較快，容易被非特異性攝取，從而藥物作用效果將大打折扣，在靶點(diǎn)組織中的滲透性和聚集性也相對(duì)較差。”馬文娟說。

為解決這一問題，林云鋒團(tuán)隊(duì)創(chuàng)新性地將紅細(xì)胞膜與人體脂質(zhì)相結(jié)合制備出了一種仿生的、具有腫瘤微環(huán)境響應(yīng)的雜交膜材料，用以包裹新制備出的ApDC藥物。“紅細(xì)胞膜上有許多的自體蛋白，雖然我們將紅細(xì)胞膜與人體脂質(zhì)進(jìn)行了結(jié)合，但這些自然性質(zhì)和成分仍保留在了仿生膜中。”馬文娟解釋，藥物被該雜交膜材料包裹后，在被體內(nèi)巨噬細(xì)胞識(shí)別的時(shí)候，會(huì)釋放“不要吃我”的信號(hào)，巨噬細(xì)胞會(huì)認(rèn)為是“自體細(xì)胞”，進(jìn)而不會(huì)清除，從而藥物在體內(nèi)的循環(huán)時(shí)間就能延長，即藥物的半衰期變長。

“這就像是給藥物穿上了一件‘隱身衣’，有了這件‘隱身衣’，假如說以前藥物在體內(nèi)循環(huán)100圈就沒有了，現(xiàn)在我們能讓它在體內(nèi)循環(huán)1000圈。”馬文娟說，藥物在體內(nèi)的循環(huán)時(shí)間越長，在腫瘤組織聚集的可能性就越大，抗腫瘤效果就越好。

據(jù)介紹，藥物半衰期越長，對(duì)藥物劑量的依賴就越低，給藥次數(shù)也能相應(yīng)地減少，對(duì)患者而言，治療成本和治療痛苦都能夠得到一定的緩解。并且，該仿生雜交膜中的pH響應(yīng)機(jī)制對(duì)腫瘤微環(huán)境敏感，既可以靶向運(yùn)輸藥物，又能在腫瘤微環(huán)境的刺激下釋放藥物，藥物攻擊精準(zhǔn)性和殺傷力有望進(jìn)一步提高。

在對(duì)免疫缺陷鼠的實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ椭?，由雜交仿生膜和HTD相結(jié)合制備的PEOz-erythrosome@HTD表現(xiàn)出了比其他藥物制劑更好的HER2陽性乳腺癌抑制作用。

“PEOz-erythrosome@HTD是新型藥物遞送技術(shù)和新型生物材料結(jié)合的一次大膽且成功的嘗試，過去關(guān)于HER2陽性乳腺癌的研究更多是針對(duì)一個(gè)方面進(jìn)行攻關(guān)。”談起此項(xiàng)研究，馬文娟說：“我們團(tuán)隊(duì)另辟蹊徑，從藥物遞送和新型藥物兩方面進(jìn)行了同時(shí)攻關(guān)，雖然目前的研究還只是初步階段，但效果也很明顯，希望可以為今后的研究提供更好的借鑒。”

據(jù)介紹，林云鋒團(tuán)隊(duì)的研究邁出了基于DNA的藥物和仿生細(xì)胞膜材料在癌癥治療和其他潛在生物應(yīng)用中的開發(fā)和應(yīng)用的重要一步。他們研發(fā)的新藥能夠準(zhǔn)確靶向地將DM1轉(zhuǎn)移到HER2陽性的乳腺癌細(xì)胞中，顯示出良好的生物安全性和顯著的抗腫瘤作用。

此外，盡管林云鋒團(tuán)隊(duì)這項(xiàng)新藥的研發(fā)僅圍繞HER2陽性乳腺癌展開，但在治療HER2陽性卵巢癌、胃癌等也具備一定的參考價(jià)值。

對(duì)于下一步的計(jì)劃，該團(tuán)隊(duì)表示將繼續(xù)攻關(guān)，圍繞HER2陽性乳腺癌的新藥研發(fā)繼續(xù)開展研究，最終實(shí)現(xiàn)臨床轉(zhuǎn)化。同時(shí)，他們也將繼續(xù)探究PEOz-erythrosome@HTD在其他HER2陽性癌癥中的作用，力爭取得更多突破，為癌癥患者帶去福音。